金环蛇毒抗菌肽能否成为下一个抗感染“明星”

摘要:传统抗生素的作用机理主要是抑制细胞壁的形成或者干扰核酸的代谢,但是传统抗生素作用缓慢,容易引起细菌的耐药性。赖仞称,药理学研究表明,BF-30可快速破坏细胞壁,使内容物...

  “传统抗生素的作用机理主要是抑制细胞壁的形成或者干扰核酸的代谢,但是传统抗生素作用缓慢,容易引起细菌的耐药性。”赖仞称,药理学研究表明,BF-30可快速破坏细胞壁,使内容物外流而杀死细胞,6分钟内就可以快速杀死铜绿假单胞菌、大肠杆菌等细菌,两小时后细菌就可被完全杀死。

  “作为先天免疫的重要效应分子,抗菌肽能够在获得性免疫被激活之前对感染作出快速反应。”赖仞表示,抗菌肽的功能多样,除了广谱抗菌活性,有的还具有抗肿瘤、抗病毒等活性。

  中国科学院昆明动物研究所研究员赖仞带领的团队长期致力于抗菌肽资源发掘及利用,近日,该团队发现的金环蛇毒抗菌肽获得国家1.1类新药临床批文,国家药品监督管理局正式批准BF-30抗菌肽(金环蛇毒抗菌肽阴道泡腾片)开展用于治疗细菌性阴道病的I~III期临床试验。

  阴道病是由多种病原微生物导致的感染性疾病,严重影响女性健康和生活。尤其是耐药性微生物导致的阴道病,急需新型抗感染药物。抗菌肽因具有高效、快速且很难导致微生物耐药等特点,备受全球新药研发人员关注。

  多年来,赖仞带领的团队对多种蛙类、蛇类和节肢动物的抗菌肽进行了深入的挖掘和研究,发现了1000多个抗菌肽,并进行了药效、药理和初步毒性筛选。最后发现,金环蛇毒来源的抗菌肽(BF-30),具有高效、广谱的抗细菌活性,且对人体正常菌群如乳酸杆菌影响很小,是理想的抗感染候选药物。

  “相对于传统的抗生素,BF-30具有快速杀死细菌的特点。这也说明其作用机制与传统抗生素不同,对细菌杀灭速度快,细菌不易对它产生耐药性。”在赖仞看来,BF-30抗菌肽作用机制独特、分子量小、结构简单、易于化学合成,是替代传统抗生素的良好候选药物。

  BF-30可快速破坏细胞壁,使内容物外流而快速杀死铜绿假单胞菌、大肠杆菌等细菌,两小时后细菌就可被完全杀死。

  赖仞表示,BF-30使细菌的细胞形态发生明显变化。BF-30处理过的细菌细胞膜会出现孔洞,促使细菌胞内的物质大量释放,并且能够使荧光染料进入细胞。这些机理研究表明,BF-30主要通过破坏细菌细胞膜,使细胞内容物释放,从而可杀灭革兰氏阳性菌和阴性菌。

  赖仞给出一组数据,在革兰氏阳性菌中,金黄色葡萄球菌对青霉素和阿奇霉素的耐药性最高,分别为70.7%和68.3%,对红霉素的耐药性为60.9%;链球菌对头孢唑林和环丙沙星绝对耐药;以大肠埃希菌为主的革兰氏阴性菌整体耐药性很高,对氨苄西林、复方新诺明和庆大霉素的耐药性分别为77%、62.9%和62%。

  赖仞表示,金环蛇毒抗菌肽BF-30 I期临床药物试验将进一步完善药学研究,结合合成工艺,对潜在杂质、溶剂残留等进行全面分析,研究建立专属性和灵敏度适用的质控方法;进一步完善毒理学研究,检测对中枢神经系统、心血管系统、免疫系统的影响,完善针对细菌性阴道病致病菌的抗菌谱研究及针对乳酸杆菌的药物敏感性研究。

  随后,中国科学院昆明动物研究所以专利入股方式,与苏州光华集团共同成立苏州康尔生物医药有限公司,专门研发金环蛇毒抗菌肽BF-30新药。日前,国家食品药品监督管理总局正式批准了BF-30抗菌肽(金环蛇毒抗菌肽阴道泡腾片、批件号CXHL1700235、化学药1.1类)开展用于治疗细菌性阴道病的I~III期临床试验。

  然而,随着抗生素滥用日益严重,临床耐药的细菌不断增多,一些临床耐药菌已经严重到了无药可治的地步,研发新型的抗临床耐药菌药物成为抗感染治疗的当务之急。

  此外,需要重视的是,细菌性阴道炎在老年女性人群中发病率很高。由于老年女性自然绝经及卵巢功能衰退、雌性激素水平低、阴道壁萎缩、黏膜变薄、上皮细胞内蔗糖减少、阴道内pH值增高至接近中性,造成局部抵抗力降低,防御功能受损。因此,细菌性的阴道炎对老年女性的危害更大。

  透射电镜观察BF-30处理过的细菌的形态变化。(A) 正常组;(B) BF-30处理组

  抗菌肽作为一种重要的抗菌物质,在抵御外界微生物侵袭的过程中发挥了重要作用,广泛分布在微生物、植物和动物中。

  之后,随着抗菌肽结构功能以及生物信息学研究的深入,可以对抗菌肽分子设计和改造,延长半衰期、增加稳定性和提高生物利用度,研发治疗全身性耐药菌感染的药物。这也是未来抗菌肽类药物研发的重要方向。

  赖仞在接受《中国科学报》采访时表示,传统抗生素作用缓慢,容易引起细菌的耐药性,金环蛇毒抗菌肽可快速破坏细胞壁,使内容物外流而杀死细胞,成为替代传统抗生素的候选良药。

  据调查,细菌性阴道炎致病菌中,革兰氏阳性菌占60.4%,其中以金黄色葡萄球菌为主;革兰氏阴性菌占39.6%,以大肠埃希菌为主。随着抗生素大量使用,细菌性阴道炎致病菌的耐药性不断上升。

  如今,很多女性都备受细菌性阴道炎的困扰,赖仞表示,阴道加特纳菌和一些厌氧菌的混合感染会引起细菌性阴道炎,可导致宫颈、宫体、附件、盆腔感染和炎性反应,严重感染患者的生活质量。

  临床上用于治疗细菌性引道炎的药物主要包括:甲硝唑、青霉素、红霉素、利福平、磷霉素、氨苄西林和舒巴坦等,但是,目前很多致病菌都出现了较高的耐药性。

  “目前,以天然抗菌肽为模板,研发治疗耐药菌感染新药已经具有良好的理论和物质基础,BF-30对其他多种临床耐药菌也被证实具有很好的杀灭作用。”赖仞表示,前期作为治疗细菌性阴道炎的药物开发,在临床运用中可能开发和增加新的适应症。

  药效研究结果表明,BF-30对氨苄青霉素耐药的金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌均有良好的杀灭作用,还能够抑制大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌及表皮葡萄球菌对大鼠阴道的感染,并且能够减少阴道组织中炎症细胞。

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